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Begleitet von einer mysteriösen Himmelserscheinung tauchen im Nordwesten der USA plötzlich 4400 Menschen auf, die bislang als spurlos verschwunden galten. In einer Welt, die nicht mehr die ihre ist, und ausgestattet mit übersinnlichen Fähigkeiten, begeben sich die Rückkehrer auf die Spuren ihres früheren Lebens. Zugleich versucht ein Spezialteam der Homeland Security unter der Leitung von Tom Baldwin und Diana Skouris, das rätselhafte Verschwinden der Personen zu ergründen …