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Mr. und Mrs. Smith schlüpfen in die Rollen eines Arztes und einer Koma-Patientin, um eine bewusstlose Diplomatin, die über wichtige Geheiminformationen verfügt, zu schützen.
Diplomatin Natasha Pabluvich befindet sich gerade auf dem Weg zu bestimmten Regierungsabgeordneten, um diese vor einem bevorstehenden Terroranschlag auf die bosnische Friedenskonferenz zu warnen, als ihr Wagen von der Straße abgedrängt wird. Als Folge des Unfalls fällt Natasha ins Koma. Mit dem Auftrag betraut, die Diplomatin zu schützen, schleusen sich Mr. und Mrs. Smith undercover in das Krankenhaus ein, in dem Natasha liegt. Mrs. Smith gibt vor, selbst eine Koma-Patientin zu sein, um immer in Natashas Nähe sein zu können. Als ein Terrorist in das Hospital eindringt, um die Diplomatin auszuschalten, schweben sowohl Natasha als auch Mrs. Smith in Lebensgefahr.