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Während die Narcos mit dem Handel von Kokain in die USA sich weiterhin eine goldene Nase verdienen, wird ein Familienmitglied zweier Drogenbarone von politischen Aktivisten entführt, die sich ein gehöriges Lösegeld versprechen. Escobar (Wagner Moura) hat jedoch einen Plan, wie er den Kidnappern Einhalt gebieten kann und treibt im gleichen Atemzug die Herausbildung einer gemeinsamen Organisation aller Drogenbarone voran, das sogenannte Medellín-Kartell, an dessen Spitze Escobar selbst steht. Die beiden DEA-Agenten Peña (Pedro Pascal) und Murphy (Boyd Holbrook) versuchen derweil mehr Informationen über Escobar und seine Geschäftspartner zu beschaffen und verlassen sich dabei auf eine Informantin, deren geheime Operation jedoch eine unschöne Wendung nimmt.