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Im Jahr 2077, vor dem Krieg, implantiert ein Anhänger von Robert House, dem CEO von RobCo Industries, einem Barbesucher einen Kontrollchip. Dieser zwingt den Gast, seine Begleiter zu ermorden, bevor der Chip detoniert. Nachdem Schauspieler Cooper Howard die geheimen Pläne von Vault-Tec aufgedeckt hat, versucht er mit seiner Tochter Janey zu fliehen. Lee Moldaver überzeugt ihn jedoch, zu bleiben und seine Frau Barb auszuspionieren, die nach Las Vegas reist, um sich mit House zu treffen. Im Jahr 2296 töten Lucy MacLean und der Ghoul eine Gruppe der Großen Khane, während sie Lucys Vater Hank verfolgen. Ihre Spur führt sie zum verlassenen Vault 24, wo sie ein Vault-Tec-Experiment entdecken, bei dem Chips zur Gehirnwäsche eingesetzt werden. Ein Mann mit einem implantierten Chip spricht kurz mit Lucy, bevor der Chip explodiert. Gefangen in Vault 31, weckt Norm, ohne Nahrung und Wasser, kryogenisch konservierte Führungskräfte von Vault-Tec auf. In Vault 32 hat Aufseherin Steph mit Führungsproblemen zu kämpfen, während in Vault 33 Aufseherin Betty die Reparaturen am Wasserchip überwacht. Unterdessen erreicht Hank eine verlassene Vault-Tec-Anlage und hinterlässt einer unbekannten Person die Nachricht, dass er sein Projekt vollenden wird.